Premiers essais cliniques de vaccins chez l'homme:
Bonnes pratiques, réglementations et besoin de réglementations
MARIE HAIDER, MBBS, CCRP
Conseiller médical, École de l'ARC
La responsabilité de la qualité, de l'innocuité et de l'efficacité des vaccins incombe en premier lieu au fabricant. Les autorités réglementaires nationales (ARN) de chaque pays établissent des procédures pour garantir que les produits et les fabricants répondent aux critères réglementaires établis.
POURQUOI LES RÈGLEMENTS SONT-ILS IMPORTANTS? NE PEUVENT-ILS ÊTRE DÉTENUS SUFFISAMMENT EN CAS DE BESOIN?
L'histoire peut nous donner des réponses à ces questions. Les vaccins sont un produit pharmaceutique très important. Ils se caractérisent par des processus de fabrication complexes et sont administrés à un grand nombre de la santé enfants, adolescents et adultes. L'histoire a des exemples dans lesquels des vaccins manquant de réglementation et de bons procédés de fabrication ont fait plus de mal que de bien, bien que ces incidences soient rares.
Par exemple, en 1955, des lots insuffisamment inactivés de vaccin antipoliomyélitique ont provoqué une flambée de poliomyélite en raison de la présence de souches de poliovirus de type sauvage. Cela est devenu connu dans le monde entier sous le nom d'incident Cutter, au cours duquel 40,000 200 enfants ont développé une polio légère, 10 ont été paralysés de façon permanente et XNUMX sont morts.
Un autre exemple est "une maladie aggravée ou atypique consécutive à une vaccination et à une exposition à des virus de type sauvage provoquée par un virus rougeole et respiratoire syncytial ou un vaccin expérimental contre le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS)"
La qualité d'un vaccin ne peut pas être évaluée uniquement en testant le produit final seul. Il est recommandé aux ARN de mettre en place un système de réglementation spécifique pour les vaccins.
L'ARN doit d'abord définir les exigences auxquelles les candidats doivent se conformer. Ces exigences sont les suivantes:
- informations nécessaires à l'application.
- la preuve que le vaccin a franchi les étapes de la recherche, du développement,
- contrôle de la production et de la qualité, preuves issues d'essais cliniques,
- la preuve que la qualité, l'innocuité et l'efficacité du vaccin ont été établies
- les installations de fabrication doivent se conformer aux bonnes pratiques de fabrication (BPF)
LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION SONT IMPORTANTES POUR BEAUCOUP DE RAISONS
- Premièrement, les vaccins présentent souvent un antigène dans un contexte artificiel (c'est-à-dire sous forme de structures répétitives, telles que des particules de type virus, sous forme de fragments d'épitopes ou de capsules)
- deuxièmement, dans de nombreux cas, les vaccins sont administrés avec un adjuvant qui renforce ou module la réponse immunitaire
- troisièmement, les vaccins fournissent une dose d'antigène qui est à la fois différente de celle observée dans une infection naturelle et la plupart du temps présentée au système immunitaire par une voie différente
- Un autre aspect à considérer est que les vaccins sont des produits biologiques. En tant que tel, même de petits changements dans les processus de fabrication établis peuvent modifier considérablement la sécurité et / ou l'efficacité du produit.
Actuellement, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a les directives et exigences suivantes qui sont pertinentes pour l'évaluation des vaccins:
(1) Bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les produits pharmaceutiques
(2) GMP pour les produits biologiques
(3) Réglementation et licence des produits biologiques dans les pays dotés d'autorités de réglementation en développement
(4) Lignes directrices à l'intention des autorités nationales sur l'assurance de la qualité des produits biologiques
(5) Lignes directrices et recommandations pour la production et le contrôle de vaccins spécifiques
(6) Bonnes pratiques cliniques (BPC) pour les essais sur les produits pharmaceutiques
RÈGLEMENT SUR LES VACCINS
La réglementation sur les vaccins peut être divisée en trois étapes:
- Développement (recherche et développement précliniques, et recherche et développement cliniques.)
- Licensure
- Après l'homologation
- ÉVALUATION PRÉCLINIQUE DES VACCINS
L'évaluation préclinique d'un vaccin est une condition préalable à l'initiation des essais cliniques. Dans tous les cas, lorsque des tests précliniques sur des animaux sont effectués, il doit y avoir une justification claire pour le faire, et l'étude doit être réalisée conformément aux directives de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et aux directives nationales sur l'expérimentation animale.
PRODUCTION, CARACTÉRISATION ET ASSURANCE DE LA QUALITÉ DES VACCINS CANDIDATS
Les directives et recommandations de l'OMS sont souvent adoptées par les ARN comme exigences nationales définitives. La quantité de données nécessaires pour soutenir les études cliniques doit augmenter tout au long des phases I et II, et la caractérisation du produit doit être achevée au début de la phase III de développement.
Des critères analytiques doivent être établis pendant le développement du produit et utilisés par la suite pour évaluer de nouveaux lots et établir la cohérence d'un lot à l'autre.
Les vaccins candidats pour les essais cliniques doivent être préparés dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication.
Tout changement dans la formulation d'un vaccin doit être soigneusement étudié à la fois par les fabricants et les ARN. Certains changements dans la formulation peuvent avoir un impact extrêmement élevé sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité des vaccins et nécessiteront des essais cliniques.
Conformément aux BPC, un nombre suffisant d'échantillons de chaque lot du vaccin candidat doit être conservé pour référence future par le fabricant avec un registre des analyses et des caractéristiques.
ESSAIS DE TOXICITÉ ET DE SÉCURITÉ
Des études de toxicité chez l'animal peuvent être envisagées pour évaluer les effets toxiques potentiels d'un vaccin sur les organes cibles, y compris les systèmes hématopoïétique et immunitaire, ainsi que pour évaluer la toxicité systémique. Les études de toxicité peuvent aider à identifier les problèmes de toxicité potentiels nécessitant une surveillance clinique supplémentaire.
POTENCE ET IMMUNOGÉNICITÉ
Puissance: Le cas échéant, des tests d'activité devraient être établis pendant le développement du vaccin et utilisés pour la libération des lots de routine. Des exemples de tests d'activité sont des modèles de provocation, tels que le test intracérébral de souris pour les vaccins contre la coqueluche et la rage, et les évaluations d'unités infectieuses d'organismes vivants atténués pour les vaccins viraux et le BCG.
Immunogénicité: La vaccination des animaux avec des préparations de vaccin candidat doit être entreprise car les données obtenues fourniront des informations précieuses pour étayer une indication clinique.
CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES
Adjuvants : Il est important que les adjuvants utilisés soient conformes aux exigences de la pharmacopée lorsqu'ils existent.
Additifs: Lorsqu'un nouvel additif tel qu'un conservateur ou un excipient doit être utilisé, la sécurité du matériau doit être étudiée et documentée.
2. ÉVALUATION CLINIQUE DES VACCINS
Tous les essais cliniques doivent respecter les normes décrites dans les Bonnes pratiques cliniques. Des directives de l'OMS pour les bonnes pratiques cliniques sont déjà en place pour les essais de produits pharmaceutiques et ces principes généraux s'appliquent également aux études de vaccins. Cependant, les études vaccinales présentent des aspects particuliers qui nécessitent une attention particulière, tels que:
- Les vaccins sont administrés à des personnes en bonne santé, principalement dans la population pédiatrique
- Les vaccins sont administrés pour prévenir les maladies, ce qui limite ainsi la tolérance aux événements indésirables
- Les vaccins sont des produits biologiques, qui sont des substances très complexes dérivées de matières vivantes et comprenant parfois des organismes vivants, nécessitant des analyses et des tests spécialisés pour garantir leur qualité et leur sécurité de lot à lot.
La cohérence de la fabrication des lots de vaccins utilisés dans les essais cliniques doit être démontrée et bien documentée.
CONSIDÉRATIONS MÉTHODOLOGIQUES
Les considérations méthodologiques sont vitales pour le résultat de toutes les études cliniques et un examen très attentif doit être accordé à cet aspect lors de la phase de conception de l'essai.
Population étudiée
- Au moins, l'étude initiale de phase I est généralement menée chez des adultes sains et immunocompétents
- Phases II et III, la population d'essai doit être choisie pour représenter le groupe qui sera la cible de la vaccination dans un programme de vaccination.
- Si un vaccin est destiné aux enfants ou à d'autres populations vulnérables, le vaccin doit être testé sur un petit nombre de la population visée, généralement après au moins une étude de phase I chez des adultes en bonne santé, mais avant de passer à un plus grand nombre de la population visée.
Critères d'inclusion et d'exclusion pour l'inscription à l'essai
Les sujets inclus dans l'essai doivent être dans le groupe d'âge requis, avec une résidence dans la ou les zones d'étude définies lors de la sélection, examinés par le médecin de l'étude et avec un consentement éclairé signé (dans le cas des enfants, le consentement des parents ou du tuteur) ).
L'exposition antérieure au vaccin et à l'antigène doit être enregistrée pour tous les participants
L'exclusion de l'essai doit être faite pour les sujets qui ne remplissent pas les critères médicaux ou autres d'admissibilité pour entrer dans l'essai, comme une maladie chronique avec des signes d'insuffisance cardiaque ou rénale, une suspicion de maladie neurologique progressive, une épilepsie incontrôlée / des spasmes infantiles, ou d'autres vaccinations dans les une ou deux semaines suivant l'administration du vaccin test et un traitement à long terme avec des antibiotiques.
Critères doit également être établi pour les contre-indications à l'administration d'une dose ultérieure (2e ou 3e) de vaccin, le cas échéant. Ceux-ci peuvent inclure une réaction grave après la première / deuxième dose (par exemple, une réaction neurologique), une fièvre égale / supérieure à 40 ° C dans les 48 heures, une réaction allergique généralisée dans les 48 heures.
Taille de l'échantillon: La taille de l'échantillon dans un essai sur l'efficacité d'un vaccin doit être suffisamment grande pour permettre une estimation précise d'intervalle de l'efficacité.
Durée de l'étude: Dans la plupart des essais cliniques de confirmation, cela implique une période de suivi d'au moins 6 mois après la dernière vaccination.
Pour les vaccins destinés à être utilisés dans les programmes de vaccination, le suivi doit être d'au moins 1 an après la dernière vaccination.
CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES
Les directives de l'OMS sur les BPC, qui décrivent les normes cliniques et les questions éthiques à prendre en compte dans la conception et la conduite des essais de vaccins, doivent être suivies. Le respect des normes GCP garantit que les droits, la sécurité et le bien-être des sujets d'essai sont protégés, conformément aux principes qui ont leur origine dans la Déclaration d'Helsinki.
Les sujets des essais vaccinaux ne doivent pas être exposés à risques déraisonnables et importants de maladie ou de blessure et des mesures devraient être en place pour garantir que tous bénéficient de tous les avantages de l'innovation scientifique
Il est important de veiller à ce que les communautés économiquement et socialement défavorisées, qui sont souvent les plus exposées au risque de maladie, ne soient pas exploitées dans des recherches qui ne leur seront d'aucune utilité.
ÉTUDES DE PHASE I
Des études de phase I doivent être entreprises pour définir l'innocuité et la réactogénicité acceptables d'un vaccin candidat ainsi que des informations préliminaires sur son immunogénicité
ÉTUDES DE PHASE II
Des études de phase II doivent être entreprises pour évaluer plusieurs variables associées à la réponse immunitaire de l'hôte, telles que l'âge, l'origine ethnique, le sexe, la présence d'anticorps maternels ou préexistants. Les autres facteurs à évaluer sont: 1) dose de vaccin 2) intervalle de vaccination 3) nombre de doses 4) voie d'administration
Pour un live vaccin atténué, une surveillance active spécifique continue pendant la deuxième et la troisième semaine, ou plus, après la vaccination est recommandée.
La pourcentage de répondants doivent être définis et décrits sur la base de critères prédéfinis de réponse immunitaire (par exemple, anticorps et / ou immunité à médiation cellulaire).
ÉTUDES DE PHASE III
Les essais de phase III sont des essais cliniques à grande échelle conçus pour fournir des données sur l'efficacité et l'innocuité des vaccins.
Ces études sont généralement effectuées dans de grandes populations pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la formulation du composant immunologiquement actif.
Efficacité du vaccin est le pourcentage de réduction du taux d'incidence de la maladie chez les personnes vaccinées par rapport aux personnes non vaccinées.
Conception d'essai: Il existe 2 types d'études d'efficacité:
- i) études expérimentales ii) études observationnelles
L'étalon-or pour l'évaluation de la prévention de la maladie / infection dans un essai de phase III est l'essai contrôlé prospectif randomisé en double aveugle
Considérations générales pour les essais d'efficacité de phase III
Taille de l'essai: Un essai sur l'efficacité d'un vaccin peut être basé sur des paramètres cliniques, l'incidence de l'infection (comme dans le cas du VIH) ou, s'ils existent, des corrélats immunologiques de protection. Les essais d'efficacité basés sur des critères d'évaluation cliniques nécessitent souvent des échantillons de grande taille
Choix des contrôles: peut être un placebo ou un comparateur actif
Corrélats de protection: la prévention des maladies est utilisée comme critère de jugement.
Une mesure couramment utilisée des corrélats de protection basés sur la population nécessite l'identification d'un niveau d'anticorps qui est atteint par la majorité d'un groupe protégé (c'est-à-dire vacciné) et non atteint par la majorité d'un groupe sensible (c'est-à-dire non vacciné)
Durée de la protection et nécessité de vaccinations de rappel: Lorsque des essais d'efficacité ont été réalisés, un suivi contrôlé de la totalité ou d'un sous-ensemble de la population étudiée, qui peut se situer dans la période post-homologation, offre la meilleure opportunité de définir avec confiance le ou les corrélats sérologiques de protection. et la nécessité et le moment de la vaccination de rappel.
Événements indésirables graves: Avant l'homologation, tant le demandeur que l'autorité de réglementation doivent examiner si les rapports d'EIM soulèvent suffisamment de préoccupations, qu'il devrait y avoir une suspension du développement du produit ou si des études d'innocuité clinique supplémentaires peuvent être nécessaires pour confirmer la relation entre le vaccin et le l’événement, et d’établir plus rigoureusement l’incidence.
3. ÉTUDES POSTÉRIEURES À LA LICENCE ET SURVEILLANCE
Le but de la surveillance et des études post-commercialisation est de surveiller les performances d'un vaccin dans la grande population cible dans des conditions d'utilisation de routine. La conception et / ou la planification d'un programme PMS nécessite l'évaluation de:
- impact de la maladie cible (morbidité, mortalité)
- potentiel épidémique: si la maladie est une cible spécifique d'un programme de lutte national, régional ou international
- si les informations à collecter conduiront à une action de santé publique significative.
Le syndrome prémenstruel est basé sur des critères de qualité, d'innocuité et d'efficacité définis pour un vaccin particulier pour l'approbation de mise sur le marché
Évaluation de la sécurité: La surveillance post-commercialisation peut être le seul moyen de détecter les événements à long terme ou aigus, qui surviennent trop rarement pour avoir été révélés dans les essais cliniques.
Évaluation de l'efficacité des vaccins. L'efficacité du vaccin mesure la protection directe et indirecte (par exemple, la protection des personnes non vaccinées par l'immunité population-troupeau vaccinée
Suivi de la surveillance post-commercialisation: Une politique de surveillance post-commercialisation devrait être établie par une autorité réglementaire nationale pour
i) contrôle de la libération des produits, ii) inspections périodiques, iii) mécanismes de signalement, iv) rappel de lots
v) révoquer les approbations de commercialisation, vi) approbation des modifications de fabrication et évaluation et approbation de nouvelles indications
Une surveillance et des études post-commercialisation peuvent être menées pour examiner:
- l'utilisation optimale d'un vaccin
- Efficacité dans certains groupes à risque
- Maintien de l'efficacité à long terme et surveillance de la sécurité à long terme