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Vishwambari Tamane, MBBS, CCRP

Vishwambari T, MBBS, CCRP. Conseiller médical

Tumorigénèse est alimenté par les voies métaboliques altérées des nutriments nécessaires comme les glucides, les lipides et les acides aminés. Ces altérations sont facilitées non seulement par des protéines cancérigènes, mais par des ARN non codants, parmi lesquels ARN_circulaire (circRNA) est devenu ces dernières années le centre d'attention.

CircARN joue un rôle important dans la régulation du métabolisme cellulaire en se liant directement aux ARNm ou aux protéines correspondantes.

Nous examinons les résultats émergents et circARN contribution à la glycolyse du cancer et à la phosphorylation oxydative pour comprendre le système de régulation métabolique du cancer. Nous verrons aussi comment circARN, en raison de leur structure unique et de leur influence via les exosomes et les cellules souches cancéreuses, peuvent contribuer à améliorer le traitement clinique du cancer en ciblant le métabolisme du cancer.

Contexte

Le métabolisme dérégulé est une caractéristique caractéristique des tumeurs causées par l'instabilité du génome. C'est le facteur le plus important dans la croissance et la division des cellules cancéreuses et donc dans la progression tumorale.

Les changements métaboliques les plus importants associés au cancer comprennent l'absorption dérégulée de glucose et d'acides aminés, l'utilisation de modes opportunistes d'acquisition de nutriments, l'utilisation du cycle glycolyse / acide tricarboxylique (TCA), intermédiaires du cycle pour biosynthèse, nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) la production et l'augmentation de la demande d'azote. La recherche consacrée à l'étude du métabolisme anormal sous-jacent dans le cancer est d'une importance capitale.

ARN circulaire (ou circARN) est un type d'ARN simple brin formé par 'back-splicing' d'un ARN chimère linéaire, il est connu pour former une boucle continue fermée de manière covalente, où les extrémités 3' et 5', normalement présentes dans un ARN, ont été réunis. Leur structure circulaire les rend stables dans les cellules et les fluides corporels et résistants à la digestion par les exonucléases, de sorte qu'ils ont une demi-vie beaucoup plus longue que leurs ARNm parentaux (48 h contre 10 h). Cette caractéristique confère de nombreuses propriétés à l'ARN circulaire, dont beaucoup n'ont été identifiées que récemment, comme son effet sur la croissance cellulaire, la migration cellulaire et son invasion de la tumorigenèse. CircARNs sécrétées dans les exosomes sont potentielles biomarqueurs du cancer.

Les ARN circulaires ont un tissu restreint et spécifique du cancer modèle d'expression, et les données recueillies suggèrent que ces molécules ont le potentiel de réguler directement la transcription en interagissant avec des ARNm ou des ARN longs non codants (lncRNA), des ARNm spongieux ou des protéines de liaison à l'ARN (RBP). Quelques circARNs peut même être traduit en protéines.

L’objectif de cette revue est d’explorer la relation entre circARNs et métabolisme du cancer fournir une meilleure base théorique pour le diagnostic clinique et le traitement des cancers en examinant les informations sur la façon dont circARNs affectent le métabolisme des glucides, des lipides et des acides aminés.

CircRNAs dans le métabolisme du glucose

Les cellules cancéreuses prolifèrent en modifiant le métabolisme du glucose. Normalement dans des conditions aérobies, les cellules utilisent le glucose pour générer de l'ATP par phosphorylation oxydative et ont recours à la glycolyse dans des conditions anaérobies ou anoxiques. Les cellules cancéreuses subissent cependant une glycolyse même dans des conditions normoxiques. C'est appelé "l'effet Warburg» et il joue un rôle déterminant dans la malignité des cellules cancéreuses, comme proposé dans les années 1920, par Otto Warburg.

Cet effet atténue les dommages dus au stress oxydatif causé par les mitochondries lorsque les cellules cancéreuses choisissent la glycolyse au lieu de OXPHOS pour générer de l'énergie. S'ensuit la production d'un excès d'acide lactique par l'effet Warburg qui permet de contourner la surveillance immunitaire.

Le transport intracellulaire amélioré du glucose dans les cellules tumorales, maintient un processus de glycolyse à grande vitesse et un niveau élevé de Rapport ATP/ADP. On émet l'hypothèse que le Effet Warburg consomme une énorme quantité de glucose soit pour produire une quantité excessive d'acide lactique créant un microenvironnement hyperacide, soit pour affamer les cellules saines à proximité de la tumeur. L'excès de lactate produit peut également stimuler la néo vascularisation via le HIF1-α.. Le tableau ci-dessous illustre les effets de circARNs sur la glycolyse aérobie de tous ces niveaux, les circARN jouent un rôle vital dans la glycolyse en régulant les transporteurs et les enzymes

circARN dans la glycolyse

Tableau 1:

circARN MiARN médiateur Composant cible Effet sur la glycolyse Type de cancer
circHIPK3 miR-124 GLUT2 Up -
circ-Amotl1 - PDK1, AKT1, c-myc, STAT3 Up Cancer du sein
circDENND4C - HIF-1α Up Cancer du sein
circ_0010729 miR-186 HIF-1α Up -
circRNA_001569 miR-145 C-myc Up Le cancer colorectal
circBIRC6 miR-145, miR-34a C-myc Up -
circ-FBXW7 - C-myc Vers le bas Gliome
circNRIP1 miR149-5p AKT1 Up Cancer de l'estomac
circ-ZNF609 miR-150-5p AKT3 Up -
circRNA_103801 miR-370, miR-877 PI3K/AKT, HIF Up Ostéosarcome
circRNA_100290 miR-29, miR-516b CDK6, RAS, Wnt/β-caténine Up Carcinome épidermoïde de la bouche, cancer colorectal
circARN-MYLK miR-29a RAS Up Cancer de la vessie
circ-ITCH miR-22-3p CBL Vers le bas Cancer papillaire de la thyroïde

À partir de CircRNAs dans le métabolisme du cancer : une revue

Des études antérieures ont montré que la Effet Warburg peut être régulé par des oncogènes, des gènes suppresseurs de tumeurs et des enzymes clés du métabolisme du glucose, mais les mécanismes sous-jacents sont incomplets. Des éléments de preuve montrent que circARN est un facteur réglementaire émergent de la Effet Warburg.

CircARN dans la régulation des transporteurs de la glycolyse

Dans la principale voie de fourniture d'énergie, la voie du métabolisme des glucides implique la participation d'un groupe d'enzymes métaboliques. Le processus de glycolyse commence lorsque le transporteur de glucose (GLUT) transporte le glucose extracellulaire dans la cellule. Pour répondre aux besoins excessifs en glucose, les GLUT allant de GLUT1 à GLUT4 sont toutes surexprimées dans les cellules tumorales.

Des études ont montré que certains circARNs sont significativement régulés à la hausse dans les tissus tumoraux, ce qui favorise à son tour la glycolyse, la croissance et les métastases tumorales en affectant le métabolisme cellulaire. La suppression de circHIPK3 dans les îlots pancréatiques peut réduire l'expression de Slc2a2, qui code GLUT2. CircHIPK3 réduit les niveaux d'expression des transporteurs ainsi que des enzymes et inhibe la glycolyse en ciblant miR-124. Circ-Amotl1 peut cibler AKT1 et PDK1.

Le circARHGAP10 régulé à la baisse dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) peut diminuer l'expression de GLUT1, qui inhibe le transport intracellulaire du glucose, la consommation de glucose ainsi que la formation de lactate, ce qui inhibe consécutivement la glycolyse en épongeant miR-150-5p. Dans le NSCLC, hsa_circ_0002130 cible miR-498 pour réguler à la hausse GLUT1, l'hexokinase 2 (HK2) et la lactate déshydrogénase A (LDHA), régulant la glycolyse et faisant éventuellement progresser le NSCLC en augmentant la résistance à l'osimertinib.

Dans le cancer colorectal (CRC), l'absorption de miR760, la régulation de GLUT1 et la stimulation de la glycolyse, la croissance ainsi que la métastase des cellules. est directement influencé par le circDENND4C régulé à la hausse. D'autre part, la régulation à la baisse de circDENND4C peut inhiber la glycolyse dans les cellules CRC, et la surexpression de GLUT1 peut remédier à cette inhibition.

Dans le carcinome épidermoïde oral (OSCC), l'expression des cellules circRNA_100290 était régulée de manière significative. GLUT1 a été régulé positivement par miR-378a pour favoriser la glycolyse, la croissance et la métastase des cellules.

 CircARN dans la régulation des enzymes ou des kinases de la glycolyse

CircARNs agissent également sur les enzymes de métabolisme du glucose. Un autre circRNA appelé circ-Amotl1 a été signalé comme étant capable de se lier physiquement à PDK1 et AKT1 et de les transloquer dans le noyau, ce qui antagonise l'apoptose. Trois enzymes limitant la vitesse, notamment l'hexokinase (HK), la 6-phosphfructa-1-kinase (PFK) et la pyruvate kinase (PK), agissent ensemble pour transformer le glucose en pyruvate. La lactate déshydrogénase A (LDHA), qui est l'enzyme finale de la glycolyse aérobie, catalyse le pyruvate en lactate.

Des études récentes rapportent que dans la production d'acide lactique à partir de pyruvate, certains circARN sont capables d'influencer la glycolyse en ciblant ENO1, PKM2 et LDHA. Finalement, le transporteur de monocarboxylate (MCT) libère ce lactate dans la matrice extracellulaire. En plus de cela, la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) bloque l'OXPHOS traditionnel en neutralisant la pyruvate déshydrogénase (PDH) qui catalyse le pyruvate en acétyl-COA.

PDK1 est un composant de la voie PI3K/AKT pour affecter la croissance, la différenciation et la survie des cellules. AKT1, en tant que voie de signalisation de la protéine kinase connue pour déclencher le cancer, régule l'expression de  facteurs de transcription (TF) et affecte la glycolyse cellulaire en activant les régulateurs de croissance cellulaire en aval.

Certaines études expérimentales ont montré que la suppression de circHIPK3, qui est abondant dans les îlots pancréatiques, diminuait l'expression de Slc2a2 qui code pour GLUT2. CircHIPK3 pourrait éponger miR-124, qui réprime l'expression de plusieurs enzymes et transporteurs de la glycolyse. CircARN circ-Amotl1 est capable de se lier physiquement à PDK1 et AKT1 et de les transloquer dans le noyau, ce qui antagonise l'apoptose. Ces circARNs sont susceptibles d'induire la Effet Warburg dans les tissus tumoraux.

ENO1

Enolase 1 (ENO1), joue un rôle régulateur important dans la Effet Warburg de cellules tumorales.

Circ-ENO1 peut augmenter l'expression de ENO1 dans l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) en ciblant miR-22-3p et la suppression de circ-ENO1 réduit l'activité de ENO1, retarde l'absorption de glucose et la formation d'acide lactique, et finalement inhibe la cellule glycolyse. Les niveaux réduits d'ATP, l'EMT, l'inhibition de la croissance cellulaire, la migration cellulaire et l'apoptose sont induits par le circ-ENO1 régulé à la baisse.

PKM2

Pyruvate kinase (PK) est une enzyme cruciale à la fois dans la glycolyse normale et dans la glycolyse anormale au cours de la tumorigenèse. La PK joue un rôle crucial dans l'étape finale de la glycolyse où elle catalyse la conversion de l'acide phosphorique par le phosphoénolpyruvate et l'ADP en ATP.

Il existe 4 isoenzymes de pyruvate kinase, à savoir PKXL, PKR, PKM1 ET PKM2, chacune d'entre elles étant exprimée au cours de la gluconéogenèse dans différents organes. PKM2 qui est exprimé dans les cellules embryonnaires, les cellules souches et les cellules tumorales avec des synthèses d'acide nucléique actives.

PKM2 joue également un rôle vital dans la croissance du cancer et le métabolisme des glucides dans les cellules tumorales. PKM2 existe sous deux formes isomères : un tétramère hautement actif et un dimère peu actif ou restrictif. La forme dimère favorise l'anabolisme des glucides, et la forme tétramère aide à l'OXPHOS du glucose et fournit de l'énergie aux cellules. Dans les cellules tumorales, la surexpression de PKM2 et la transformation entre les deux formes favorisent la survie des cellules tumorales dans divers environnements.

Dans le carcinome colorectal (CRC), les exosomes hsa_circ_0005963 (ciRS-122) sont transportés des cellules résistantes à l'oxaliplatine vers les cellules sensibles. le ciRS-122 réduit, cible miR-122 et régule à la hausse l'expression de PKM2 dans les cellules résistantes à l'oxaliplatine, ce qui stimule la glycolyse aérobie, la production d'ATP et le développement du CRC.

LDHA

Lactate déshydrogénase A (LDH-A) exécute la dernière étape de la glycolyse aérobie et catalyse l'inter-conversion du pyruvate et du L-lactate. Dans le cancer de la vessie (BC), le pronostic est sombre lorsque, dans les cellules subissant un environnement hypoxique, la glycolyse aérobie est favorisée par le has_circRNA_403658 régulé à la hausse, qui régule principalement l'expression de LDHA. La production excessive de has_circRNA_403658 est déclenchée par un excès de HIF1 et est codée par son gène hôte ZNF292. De même, lorsque la production de has_circRNA_403658 a été étouffée, il y a eu une régulation à la baisse significative de LDHA, entraînant une réduction de l'activité de la LDH, de la production de lactate, de l'absorption du glucose et de la production d'ATP.

Facteurs de transcription, gènes et voies de signalisation de la glycolyse

CircARN est membre des ARNnc et a un rôle important dans le suivi de l'expression de la mutation de Facteurs de transcription (TF) et leur fonction de régulation. Le circRNA y parvient en ciblant les HIF-1, C-myc, CUX1, p53, FLOT2, RAS et STAT3, qui sont le TF des miARN, en modulant éventuellement les miARN. Ces TF ont également un impact sur la Effet Warburg.

Voies de signalisation de la glycolyse

Voies de signalisation de la glycolyse

Fig 1: Relations entre les circARN et les TF

HIF-1

La Effet Warburg est directement proportionnel à la hypoxie dans la cellule. L'activation des oncogènes dans les cellules tumorales solides hypoxiques entraîne la transcription de gènes et d'enzymes tels que HK, PKM, MCT4 et abd Hypoxia-inducible_factor HIF-1, qui favorise la glycolyse au lieu d'OXPHOS. Cela augmente la production de lactate proportionnellement au niveau de HIF-1 en régulant à la hausse PDK1

Dans les cellules cancéreuses du sein, HIF-1α peut réguler positivement circDENND4C. Cela peut cibler les miR-200b et miR-200c, qui finissent par réguler à la baisse le LDHA et la sirtiuine 2. Cela inhibe la glycolyse tumorale et favorise avec insistance la prolifération cellulaire dans un environnement hypoxique. Dans les cellules endothéliales vasculaires du cordon ombilical humain (HUVEC), circ_0010729 est surexprimé avec HIF-1, en particulier dans les HUVEC induites par l'hypoxie.

En épongeant miR-186, ce circ_0010729 surexprimé favorise la glycolyse et la croissance cellulaire, ainsi que la régulation positive de HIF-1α. Cela provoque une augmentation de l'apport de glucose aux cellules tumorales avec le soutien de nouveaux vaisseaux. Par conséquent, on peut dire que circ_0010729 facilite glycolyse en accélérant le développement des cellules endothéliales vasculaires

C-Myc

C-Myc est l'un des TF oncogéniques les plus cruciaux. Il régule le métabolisme cellulaire et peut également activer la Effet Warburg. La collaboration entre C-Myc et HIF-1 surexprimé est connue pour augmenter les niveaux de composants glycolytiques GLUT1, HK2 et PDK1. C-myc est un oncogène, qui peut être régulé par plusieurs circARN.

Dans le CRC, miR-145 est ciblé à la fois par circRNA_001569 et circBIRC6. Certains circARN ont la capacité de cibler plus d'un miARN comme circBIRC6 cible également miR-34a avec miR-145. miR-34a a la capacité d'inhiber l'oncogène c-myc. Circ-Amotl1 peut également supprimer la mutation de translocation nucléaire de c-myc, et également influencer le STAT3 et l'AKT qui à leur tour favorisent le développement tumoral grâce à une glycolyse aérobie améliorée et non en utilisant de l'ARN endogène (ARNce).

Fait intéressant, une protéine FBXW7-185aa qui est capable d'interagir avec l'enzyme de désubiquitination USP28, pourrait être codée par circ-FBXW7. Ce circ-FBXW7-185aa, pourrait éventuellement dégrader indirectement c-myc améliorant ainsi la Effet Warburg.

P53

La gène suppresseur de tumeur P53 est un TF important qui peut réguler le métabolisme tumoral avec l'oncogène HIF-1 et C-Myc, en tant que gène suppresseur de tumeur. P53 aide le circARN à réguler le métabolisme. Dans le cancer du sein triple négatif (TNBC), la recherche a montré que circSEPT9 a la capacité de réguler l'expression du facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) via l'éponge miR-637 et d'activer la voie de signalisation LIF/Stat3 impliquée dans la progression du TNBC. Les niveaux élevés de circSEPT9 trouvés dans les tissus TNBC sont un indicateur de mauvais pronostic en raison d'un stade clinique avancé.

D'autre part, la suppression de circSEPT9 dans les cellules TNBC a réduit la prolifération, la migration et l'invasion des cellules, a stimulé l'apoptose et l'autophagocytose dans les cellules TNBC, ainsi qu'inhibé la croissance tumorale et les métastases in vivo. On peut conclure que le potentiel de circSEPT9 en tant que marqueur pronostique et cible thérapeutique pour le TNBC mérite des recherches plus approfondies.

Régulation des voies de signalisation

effets des circARN

Les effets des circARN

Fig 2 : Les effets des circARN sur la Effet Warburg-voies de signalisation associées. Cette figure indique les effets des circARN sur les voies de signalisation associées à l'effet Warburg. Elle montre comment les circARN interagissent avec ces voies métaboliques par des enzymes et des transporteurs associés à l'effet Warburg.

La majorité des circARN peuvent antagoniser les microARN pour produire indirectement des effets. HIF1-α régule GLUT, HK2, PDK, LDHA. La voie PI3K/Akt favorise le glucose GLUT, HK2, PFK2, la pyruvate kinase M2 (PKM2) et PDK. Le changement de la voie RAS a régulé à la hausse HK2. P53 GLUT régulé à la hausse, HK2. La voie STAT3 promeut HK2. La voie Wnt/β-caténine régule à la hausse la transcription de PDK tout en favorisant c-myc. Les relations positives sont représentées par des flèches et les relations négatives par des tirets courts.

Le travail collectif de tous les TF forme un réseau composé de diverses voies de signalisation impliquant divers circARN. Cette voie de régulation est connue pour affecter la Effet Warburg.

PI3K/Akt

Parcours PI3K/Akt est vital dans la glycogenèse et favorise l'absorption du glucose. La glycogenèse est stimulée par HK2 et PFK2 sous l'influence de Akt (Protein_kinase_B). La voie de signalisation PI3K/Akt affecte l'absorption du glucose et de la glycogenèse en augmentant l'activité antioxydante de HIF-1α ainsi que les niveaux élevés de HK2 et PFK2. Le flux descendant d'Akt1 est provoqué par le complexe MTOR1, qui peut phosphoryler les protéines de liaison elf4E et soutenir HIF-1α pour promouvoir GLUT1, HK2 et PFK2.

Dans la maladie de Hirschsprung, les niveaux d'Akt# et de circ-ZNF609 sont élevés, tandis que le niveau d'expression de miR-150-5p est réduit. On peut dire que circ-ZNF609 pourrait prendre en charge AKT3 en ciblant miR-150-5p qui améliore l'effet Warburg. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer son rôle dans le métabolisme du cancer.

RAS

Le gène KRAS fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée K-Ras (Kirsten rat sarcome virus) qui fait partie d'une voie de signalisation connue sous le nom de voie RAS/MAPK. Le KRAS appartient à une classe de gènes appelés oncogènes. Ces protéines jouent un rôle important dans la division cellulaire, la différenciation cellulaire et l'apoptose. Lorsqu'ils sont mutés, ils deviennent cancéreux, en particulier dans le cancer colorectal, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de la prostate. KRAS muté régule à la hausse le GLUT1 , et des enzymes glycolytiques contribuant ainsi à la Effet Warburg dans les cellules cancéreuses.

STAT3

Le transducteur de signal et l'activateur de transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription qui, chez l'homme, est codé par le gène STAT3. STAT3 est étudié pour être très important dans le développement, la progression et le maintien de nombreuses tumeurs humaines, validant STAT3 en tant que cible anticancéreuse. La voie STAT3 favorise l'environnement inflammatoire, la prolifération cellulaire qui favorise le développement du cancer sous la stimulation par circ-Amotl1.

Dans l'ostéosarcome, miR-449a assure la médiation indirecte de la voie STAT3 à l'aide de hsa_circ_0009910. Ce hsa_circ_0009910 peut avoir un effet éponge sur miR-449a qui antagonise IL6R.

Wnt/β-caténine

Wnts sont des glycoprotéines qui agissent comme ligands dans la stimulation des voies de transduction du signal médiées par les récepteurs, qui modulent la prolifération cellulaire, la survie et le comportement cellulaire. La régulation positive de la transcription de MCT1 et PKD1 est la façon dont la voie Wnt/β-caténine régule la Effet Warburg.

Dans les cellules NSCLC, l'axe circCDR1as/miR-219a-5p/SOX5 peut cibler la voie Wnt/β-caténine et réguler la Effet Warburg. Dans le carcinome du nasopharynx (NPC), circCDR1 cible le miR-7-5p, régule à la hausse E2F3, ce qui augmente la consommation de glucose et la production d'acide lactique.

En revanche, la suppression de circCDR1as déclenche la voie Wnt/β-caténine pour inhiber de manière significative le métabolisme des cellules HK1 et HONE1 (lignée NPC).105

Dans l'ensemble, circARNs qui régulent le métabolisme des cellules tumorales de l'adénocarcinome pulmonaire et du carcinome nasopharyngé sont étroitement liés à la voie Wnt/β-caténine.

Conclusion

Des recherches approfondies dans le domaine de circARN a apporté beaucoup de nouvelles connaissances sur le métabolisme du glucose dans le cancer. Preuve que Effet Warburg peut être déclenchée par les circARN voyous, qui peuvent contribuer au développement de diverses tumeurs malignes en affectant diverses voies métaboliques dans le cancer.

Il existe des études montrant des preuves d'une association étroite entre le circRNA et les métabolismes des glucides, des lipides et des acides aminés. Le métabolisme du glucose est un sujet d'examen ici, où le mécanisme moléculaire implique circARN dans la glycolyse tumorale en régulant les transporteurs, les enzymes, les kinases, les TF, les gènes et les voies de signalisation de la glycolyse (Figure 2) a été examiné.

Il vaut la peine d'investir davantage dans la façon dont la circulation anormalement exprimée circARNs participent au métabolisme du glucose cancéreux, car ils sont essentiellement liés à divers types de cancer chez l'homme

Vishwambari Tamary, MBBS, CCRP,
Conseiller médical et Consultant à la
Académie internationale de recherche clinique
Le « CRA-École » de Montréal

Références

  1. CircRNAs dans le métabolisme du cancer : une revue : Tao YuYanfen WangFan YuNa FangTongshan WangTongpeng XuYongqian Shu Journal d'hématologie et d'oncologie ( https://link.springer.com/article/10.1186/s13045-019-0776-8#Fig2 )
  1. Pointe de l'iceberg : rôles des circARN dans la glycolyse du cancer Tan Li,1Hong-chun Xian,2 Li Daï,1 Ya-lingTang,2 et Xin-huaLiang1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8039208/)